Remodelação do glioblastoma dos circuitos neurais humanos diminui a sobrevida

Mar 31, 2023

Nature volume 617, páginas 599–607 (2023) Cite este artigo

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Gliomas integram-se sinapticamente em circuitos neurais1,2. Pesquisas anteriores demonstraram interações bidirecionais entre neurônios e células de glioma, com a atividade neuronal conduzindo o crescimento do glioma1,2,3,4 e gliomas aumentando a excitabilidade neuronal2,5,6,7,8. Aqui procuramos determinar como as alterações neuronais induzidas por glioma influenciam os circuitos neurais subjacentes à cognição e se essas interações influenciam a sobrevida do paciente. Usando gravações cerebrais intracranianas durante tarefas de linguagem de recuperação lexical em humanos acordados, juntamente com biópsias de tecido tumoral específicas do local e experimentos de biologia celular, descobrimos que os gliomas remodelam os circuitos neurais funcionais, de modo que as respostas neurais relevantes para a tarefa ativam o córtex infiltrado pelo tumor bem além das regiões corticais que normalmente são recrutados no cérebro saudável. Biópsias direcionadas ao local de regiões dentro do tumor que exibem alta conectividade funcional entre o tumor e o resto do cérebro são enriquecidas para uma subpopulação de glioblastoma que exibe um fenótipo sinaptogênico e neuronotrófico distinto. As células tumorais de regiões funcionalmente conectadas secretam o fator sinaptogênico trombospondina-1, que contribui para as interações diferenciais neurônio-glioma observadas em regiões tumorais funcionalmente conectadas em comparação com regiões tumorais com menos conectividade funcional. A inibição farmacológica da trombospondina-1 usando a gabapentina, droga aprovada pela FDA, diminui a proliferação do glioblastoma. O grau de conectividade funcional entre o glioblastoma e o cérebro normal afeta negativamente a sobrevivência do paciente e o desempenho em tarefas de linguagem. Esses dados demonstram que os gliomas de alto grau remodelam funcionalmente os circuitos neurais no cérebro humano, o que promove a progressão do tumor e prejudica a cognição.

Tumores cerebrais malignos, como glioblastomas, existem no contexto de circuitos neurais complexos. A atividade neuronal promove o crescimento do glioma através da sinalização parácrina (neuroligina-3 e fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF)) e sinapses eletroquímicas excitatórias mediadas por AMPAR (receptor de ácido propiônico α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol)1 ,2,3,4.

Da mesma forma, os glioblastomas influenciam os neurônios, induzindo a hiperexcitabilidade neuronal através da secreção de glutamato não sináptico e fatores sinaptogênicos5,6 e reduzindo os interneurônios inibitórios7. Além dos modelos pré-clínicos, demonstramos anteriormente em pacientes acordados e em repouso que o córtex infiltrado por glioblastoma exibe excitabilidade neuronal aumentada2. Os mecanismos pelos quais os glioblastomas mantêm a capacidade de se envolver com circuitos neuronais e alterar a função cortical permanecem incompletos9. Decifrar os processos pelos quais os gliomas remodelam os circuitos neurais pode revelar vulnerabilidades terapêuticas para esses cânceres cerebrais letais. Para abordar essas lacunas de conhecimento, realizamos eletrofisiologia intraoperatória enquanto os pacientes realizavam tarefas de linguagem: analisamos potenciais de campo locais no córtex infiltrado por glioblastoma durante a iniciação da fala, determinamos a decodificação de respostas neurais e revelamos drivers biológicos de enriquecimento sináptico em células de glioblastoma (Extended Dados Fig. 1 e Tabelas Complementares 1 e 2).

Glioblastomas e outros gliomas de alto grau interagem com elementos neurais, resultando em alterações celulares e em nível de rede10,11,12,13. Enquanto os neurônios dentro do cérebro infiltrado por glioblastoma são hiperexcitáveis ​​em repouso, a extensão da hiperexcitabilidade neuronal específica da tarefa e a capacidade de extrair características neurais do córtex infiltrado por glioma permanecem incertas. Para examinar a atividade neuronal específica da tarefa cognitiva do córtex infiltrado por glioblastoma, selecionamos uma coorte de pacientes adultos com tumores de projeção cortical no córtex pré-frontal lateral (LPFC; Dados Estendidos Fig. 2a). Os eletrodos de eletrocorticografia (ECoG) foram colocados sobre o córtex infiltrado pelo tumor e de aparência normal. Sinais de ECoG filtrados entre 70–110 Hz foram usados ​​para análise de potência de faixa de banda gama alta (HGp), que está fortemente relacionada a picos de população neuronal local14,15 e é aumentada por hiperexcitabilidade cortical16. Dados espectrais demonstraram clara separação de frequências entre eletrodos tumorais e não tumorais (Fig. 1a e dados estendidos Fig. 3a).